MAPAS DE DELECION EN BUSQUEDA
DE GENES SUPRESORES DE TUMOR
Desde inicios de la década de los 70 se ha planteado la existencia de pérdidas de cromosomas en las células cancerosas. Sin embargo, no fue hasta el descubrimiento de deleciones de ADN en tumores humanos que se postulara la correlación entre la pérdida de genes específicos y ciertos tipos de cánceres. A estos genes se les ha denominado antioncogenes, oncogenes recesivos o como se los llama actualmente genes supresores de tumor, cuya función es la de regular el ciclo celular; su falta de función se da cuando ambos alelos están alterados, por pérdida o mutación. De acuerdo con la teoría de Knudson, es necesario dos eventos de mutación en ambos alelos de ciertos genes para el desarrollo de algunos tumores, estas alteraciones afectarán la expresión de un gen oncosupresor. Se habla entonces de pérdida de heterocigosis (LOH = loss of heterozigosity) ya que supone la pérdida de un alelo; considerando que el segundo alelo de estos genes oncosupresores está mutado, esto lleva a la pérdida funcional de ambas copias del gen. El meningioma es un tumor común del sistema nervioso central caracterizado por la deleción total o parcial del cromosoma 22. El análisis citogenético ha revelado deleciones de otros cromosomas, siendo 1 y 14 los más frecuentemente involucrados después de la pérdida del cromosoma 22. Con el fin de delimitar regiones cromosómicas específicas con pérdidas frecuentes, las que pueden estar reflejando la inactivación de un gen oncosupresor localizado en ellas, se analizó a nivel molecular los cromosomas 1, 14 y 22. Con el análisis de fragmentos polimórficos de restricción (RFLP) y el análisis de MICROSATELITES hemos determinado la frecuencia y extensión de la pérdida de marcadores en 17 loci del cromosoma 1, en 6 loci del cromosoma 14 y en 8 loci del cromosoma 22 en 81 meningiomas esporádicos, que incluían casos con histología típica, atípica y anaplásica. Se detectó la pérdida de heterocigosis (LOH) en 29 muestras (35,8%) de marcadores en 1p, en 23 muestras (28,4%) en 14q y en 44 muestras (54,3%) en 22q. Se observó tres regiones delecionadas en el cromosoma 1: 1p36, 1p35-p32 y 1p22-p13. Nuestros resultados en el cromosoma 14 no permiten definir subregiones de pérdida, pero sugieren que 14q debe albergar al menos un gen oncosupresor, en cuya inactivación juega un papel primordial las pérdidas de este cromosoma. Los datos obtenidos de LOH del cromosoma 22 suponen la existencia de dos genes oncosupresores, en 22q11.2-q12 y 22q12.3-qter. Las pérdidas alélicas para 1p y 14q se presentaron principalmente en muestras atípicas y anaplásicas. La asociación de ambas anomalías se detectó en 11 tumores de histología atípica que presentaban también deleciones del cromosoma 22. Considerando que las alteraciones del cromosoma 22 están relacionadas con un evento temprano del origen de meningiomas, la alta frecuencia de pérdidas de 1p y 14q, relacionadas con los hallazgos histológicos, sugiere la participación
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